Când apar efectele secundare ale vaccinurilor ARN mesager anti-Covid (studiu)

Se știa că efectele secundare ale vaccinurilor rămân subraportate cu 90-99%, "numărul lor liniștitor" nu liniștea de fapt niciun observator vigilent. Dar dacă, în plus, perioada obișnuită de înregistrare a evenimentelor adverse de 6 săptămâni se dovedește a fi dramatic de scurtă, ce cifră absolut catastrofală de accidente post-vaccinare se mai ascunde în spatele acestei duble erori de metodă?

Hélène Banoun și Patrick Provost au realizat un studiu franco-canadian de o foarte mare valoare epidemiologică. În plus, raportul beneficiu/risc al unui vaccin care este probabil defect de la bun început poate fi catastrofal pentru sănătatea populațiilor care îi sunt supuse. Bucurați-vă de lectură.

Rezumat

Vaccinurile cu ARN mesager au fost folosite ca principală măsură farmacologică împotriva pandemiei Covid-19. Prezentată rapid ca fiind "sigură și eficientă", această nouă generație de vaccinuri este radical diferită de cele dezvoltate în mod tradițional, pentru care evenimentele adverse (AE) potențial asociate sunt luate în considerare doar în Quebec, pe o perioadă standard de 6 săptămâni. Corespunde această perioadă realității? În acest studiu retrospectiv, observațional, am încercat să evaluăm evoluția în timp a afecțiunilor noi sau agravate apărute după administrarea vaccinurilor Covid, pe baza modificărilor din fișele farmacologice ale pacienților adulți vaccinați în Quebec care au prezentat evenimente legate de sănătate între 30 septembrie 2021 și 15 iulie 2022. 112 pacienți adulți au raportat schimbări în fișele lor de medicație care au avut loc în medie la aproape 12 săptămâni după a doua sau a treia injecție. Cele mai frecvente afecțiuni au fost bolile cardiovasculare, cancerul, bolile respiratorii și zona zoster. În cele din urmă, 19 pacienți au murit în medie la 17 săptămâni după ultima injecție. Prin urmare, ar trebui prelungită perioada de luare în considerare a reacțiilor adverse post-vaccinare.

Introducere

Vaccinurile ARN mesager (ARNm) și adenovirale care exprimă proteina Spike a SARS-CoV-2 au fost promovate de companiile farmaceutice, agențiile guvernamentale, asociațiile medicale și mass-media din întreaga lume ca fiind principala măsură de sănătate pentru combaterea pandemiei COVID-19 (Kis et al., 2021). Campaniile publicitare au promovat rapid această nouă generație de vaccinuri, autorizate pentru utilizare în situații de urgență, ca fiind "sigure și eficiente". În prezent, încă în faza 3 a studiilor clinice, care sunt disponibile public pe site-ul Clinical trials (a se vedea și protocolul Pfizer/BioNTech), siguranța și eficacitatea acestor injecții trebuie confirmate, efectele lor benefice și adverse pe termen scurt, mediu și lung trebuie documentate în detaliu, iar relația dintre acestea și injecții trebuie stabilită și studiată în mod independent (Fraiman et al., 2022).

Rămân mai multe obstacole în descrierea naturii precise și a incidenței reale a evenimentelor adverse (EA) asociate cu această vaccinare, inclusiv orientările profesionale, conștientizarea comunității medicale, supravegherea pasivă a EA și raportarea (Lazarus et al., 2010), care ar putea fi punctul orb al crizei de sănătate (Provost, manuscris prezentat). Potrivit lui Tom Shimabukuro de la CDC Atlanta și coautorilor, rata de raportare a acestor RA poate fi mai mică de 1%, în funcție de tipul de RA și de tipul de vaccin (Shimabukuro et al., 2015).

Durata recomandată de urmărire a evenimentelor adverse ale vaccinurilor în general și ale vaccinurilor Covid în special este foarte slab definită și adesea inconsecventă între referințe. Colaborarea Brighton, care este responsabilă de monitorizarea profilurilor de siguranță și a raportului beneficiu/risc al vaccinurilor, a publicat un ghid pentru monitorizarea anumitor evenimente adverse ale vaccinurilor în general. Cele mai multe documente se referă la vaccinurile anterioare la Covid și în principal la vaccinurile pediatrice. Duratele de urmărire sunt uneori specificate (28 de zile pentru Guillain-Barré, 10 zile pentru vasculită, 28 de zile după un vaccin pneumococic, 42 de zile pentru Kawasaki, 28 de zile pentru pierderea auzului) și uneori nespecificate (paralizie Bell, tromboză și tromboembolism). În documentele recent actualizate, pentru boala potențată asociată cu vaccinul (VAED) și boala respiratorie potențată asociată cu vaccinul (VAERD), care sunt fenomene de agravare a infecției prin vaccin, urmărirea poate fi de până la 2 ani; pentru miocardită, urmărirea poate fi de peste 42 de zile. Cu toate acestea, studiile publicate iau în considerare doar o perioadă de urmărire de 28 de zile după vaccinarea cu Covid-19 pentru mio/pericardită. Documentele provinciei Ontario (mai 2022) recomandă o perioadă de urmărire a vaccinurilor de 2-42 zile pentru EA în general și de 42 de zile pentru Guillain-Barré; este raportat un ghid suplimentar pentru vaccinurile Covid-19, dar nu este furnizat linkul web și nu am reușit să îl localizăm. În cele din urmă, conform unui studiu de farmacovigilență a vaccinului Covid-19 al FDA (Wong et al, 2022) publicat în decembrie 2022, persoanele vaccinate sunt urmărite timp de maximum 42 de zile (timp de numai 28 de zile pentru următoarele evenimente adverse infarct miocardic acut, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, coagulare intravasculară diseminată și accident vascular cerebral, și timp de 42 de zile pentru trombocitopenie imună, mio/pericardită, sindrom Guillain-Barré, paralizie Bell, encefalomielită, mielită transversă, narcolepsie și apendicită). În acest studiu se precizează că referințele la durata acestor ferestre nu au putut fi găsite în literatura de specialitate și se bazează în schimb pe comentariile medicilor.

Cu toate acestea, vaccinurile cu ARNm și cu vectori adenovirali au un conținut și mecanisme de acțiune (adică farmacodinamică) foarte diferite de cele ale vaccinurilor tradiționale și nu există un precedent pentru o perioadă minimă optimă de monitorizare post-vaccinare necesară pentru a surprinde EA legate de aceste noi tehnologii. Numai noutatea acestor abordări, aplicate acum la populația din întreaga lume, ar trebui să fie suficientă pentru a pune sub semnul întrebării perioada de 6 săptămâni post-vaccinare pentru a considera apariția sau agravarea unei noi afecțiuni ca fiind un potențial AE demn de investigare.

Luarea în considerare a unei perioade relativ scurte de 6 săptămâni exclude posibilitatea de a detecta afecțiuni cu debut lent sau mai insidios, care necesită mai mult timp pentru a deveni simptomatice și care ar putea afecta pacienții pe termen lung.

În cazul în care afecțiunile noi sau înrăutățirea afecțiunilor care apar la mai mult de 6 săptămâni după vaccinare sunt în mod obișnuit respinse de către agențiile de sănătate, acestea pot trece neobservate și pot lăsa oamenii de știință în imposibilitatea de a efectua o analiză observațională și descriptivă și, dacă este necesar, de a alerta autoritățile.

Prin urmare, am explorat o sursă alternativă de date de sănătate, înregistrate de farmaciști în urma primirii de noi rețete sau a modificărilor la rețete anterioare legate de apariția unei noi afecțiuni sau de agravarea unei afecțiuni existente. Motivul pentru care se ia în considerare această sursă de date este faptul că persoanele care sunt îngrijorate de starea lor de sănătate și/sau care se confruntă cu modificări semnificative ale stării lor de sănătate se consultă de obicei cu medicul lor sau vizitează o unitate de îngrijire a sănătății sau un spital. Pacienții sunt apoi diagnosticați și, în funcție de faptul dacă afecțiunea existentă și/sau nouă poate fi tratată sau nu pe cale farmacologică, o nouă rețetă pentru un medicament sau o modificare a unei rețete existente (de exemplu, o modificare a dozei unui medicament) este trimisă la farmacia locală. Prin urmare, această componentă periferică a sistemului de sănătate din Quebec reprezintă o sursă valoroasă de informații despre sănătate, furnizată indirect de către medicii practicieni și utilizată de către farmaciști, care poate oferi o perspectivă unică în analiza descriptivă a reacțiilor adverse post-vaccinale.

Metoda

Am folosit un eșantion de pacienți dintr-o farmacie comunitară situată în regiunea Bas-St-Laurent-Gaspésie din provincia Quebec, care au avut rețete noi sau modificări ale rețetelor existente din cauza diagnosticării unei noi boli sau a agravării unei boli existente, precum și pacienți al căror dosar a fost închis din cauza decesului. Perioada de studiu luată în considerare a fost cuprinsă între 30 septembrie 2021 și 15 iulie 2022. A fost obținut consimțământul în cunoștință de cauză în scris de la toți pacienții sau de la reprezentanții lor legali.

Am luat în considerare următoarele variabile: vârsta, sexul, tipul de vaccin primit, numărul de doze primite, numărul și tipul de afecțiune nouă/îmbunătățită (pe baza prescripției de medicamente noi/schimbate), timpul scurs de la data ultimei vaccinări până la data de apariție a afecțiunii noi/îmbunătățite, numărul de comorbidități, rezultatele testelor PCR sau ale testelor antigenului COVID-19, diagnosticul (adică tipul de boală) afecțiunii noi/îmbunătățite și cauza decesului.

Toate variabilele au fost colectate din dosarele farmaceutice, din sistemul de sănătate din Quebec pentru a înregistra numerele de loturi ale vaccinului COVID-19, din informațiile din certificatele de deces și de la pacienții înșiși sau de la rudele sau reprezentanții legali ai acestora.

Rezultate

Au fost incluși în acest studiu 112 (112) pacienți adulți care au raportat tulburări noi sau agravate după vaccinarea cu COVID-19, 63 de bărbați (56,25%) și 49 de femei (43,75%) (tabelul suplimentar S1). Vârsta medie a populației a fost de 67,5 ani și nu a existat nicio diferență semnificativă între vârsta medie a bărbaților și cea a femeilor.

Toți pacienții au primit cel puțin o doză de vaccin Covid, dar nu toți au primit seria completă de două doze sau au continuat să primească o a treia sau a patra doză. (Notă: Pe parcursul acestui manuscris, am folosit a treia și a patra doză în loc de prima și a doua doză de rapel pentru a reprezenta mai bine momentul administrării). La sfârșitul perioadei de observație, doar 2 pacienți primiseră doar o singură doză, în timp ce toți ceilalți primiseră cel puțin două doze (35 de pacienți au primit două doze, 62 de pacienți au primit trei doze și 13 pacienți au primit patru doze. Pacienții au primit cel puțin unul dintre următoarele vaccinuri: Pfizer/BioNTech (76 de pacienți), Moderna (55 de pacienți) sau AstraZeneca (7 pacienți)/CoviShield (2 pacienți). Pacienții au primit una (2 pacienți), două (35 de pacienți), trei (62 de pacienți) sau patru (13 pacienți) doze din același vaccin (88 de pacienți) și două (22 de pacienți) sau trei (2 pacienți) doze de vaccinuri diferite.

Patruzeci și nouă (49) de loturi diferite de vaccin au fost administrate acestor pacienți, cei mai frecvenți reprezentanți fiind Pfizer/BioNTech #EW3344 (N=20), Moderna #3001658 (N=14) și Moderna #043D21A (N=14), AstraZeneca #MT0056 (N=5) și CoviShield #4120Z003 (N=2) (Tabelul suplimentar S2).

Apariția sau înrăutățirea afecțiunilor după vaccinare

Cele mai frecvente afecțiuni care au apărut sau s-au agravat la pacienții vaccinați au fost bolile cardiovasculare (n=61), cancerul (n=31, dintre care două așteaptă confirmarea biopsiei), bolile respiratorii (n=22) și herpes zoster (n=10, dintre care două bilaterale). Alte simptome (n=10) au inclus oboseală severă, infecție, inflamarea ganglionilor limfatici și sângerare.

Cei mai mulți pacienți au prezentat o singură afecțiune nouă sau agravată (n=100), iar 10 pacienți au prezentat două afecțiuni noi sau agravate, 1 pacient a prezentat trei și 1 pacient a prezentat patru. Nu a existat nicio diferență semnificativă între bărbați și femei.

Timpul mediu de la ultima doză până la apariția primei afecțiuni noi sau agravate a fost de 11,57 săptămâni. Majoritatea pacienților (76%) au prezentat debutul afecțiunii noi/agravate la mai mult de 6 săptămâni după vaccinare și numai 26 (24%) înainte de 6 săptămâni.

În grupul de pacienți cu boală nouă sau agravare a bolii la mai mult de 6 săptămâni după vaccinare, timpul median scurs a fost de 15 săptămâni, iar în grupul cu boală nouă sau agravare a bolii înainte de 6 săptămâni după vaccinare, timpul median scurs a fost de 4,3 săptămâni.

Nu a existat nicio diferență semnificativă de vârstă între pacienții a căror primă afecțiune nouă sau înrăutățire a apărut înainte de 6 săptămâni după vaccinare și cei a căror primă afecțiune nouă sau înrăutățire a apărut după 6 săptămâni după vaccinare. Nu a existat nicio diferență semnificativă în proporția de bărbați și femei cu o primă afecțiune nouă/agravată înainte sau după 6 săptămâni post-vaccinare .

Timpul mediu de la ultima doză până la apariția celei de-a doua afecțiuni noi/agravate a fost de 18,2 săptămâni, toate apărând la mai mult de 6 săptămâni după vaccinare. Vârsta medie a acestor pacienți a fost de 68,8 ani, 75% au fost bărbați și 25% femei. Un bărbat în vârstă de 61 de ani a prezentat o a treia afecțiune nouă la 30 de săptămâni de la ultima doză și un bărbat în vârstă de 82 de ani a prezentat o a patra afecțiune nouă la 21,4 săptămâni de la ultima doză.

Numărul de doze administrate înainte de apariția unei prime afecțiuni noi/agravate a fost de o doză pentru 14 pacienți, două doze pentru 64 de pacienți, trei doze pentru 24 de pacienți și patru doze pentru 7 pacienți.

În plus, 6 pacienți au dezvoltat o a doua afecțiune nouă/agravată după administrarea a două doze și 5 pacienți după administrarea a trei doze. Pacientul care a dezvoltat o a treia afecțiune nouă sau agravată a primit trei doze, iar pacientul care a dezvoltat o a patra afecțiune nouă sau agravată a primit patru doze. Numărul de afecțiuni noi/agravate apărute înainte de 6 săptămâni a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit patru doze, în timp ce majoritatea afecțiunilor noi/agravate la cei care au primit două și trei doze au apărut după 6 săptămâni. În ceea ce privește numărul de afecțiuni noi/îmbunătățite la pacienții care au primit 1, 2, 3 sau 4 doze, nu am constatat diferențe semnificative între grupuri.

Atunci când am evaluat numărul de afecțiuni noi/agravate în funcție de tipul de vaccin, nu am constatat nicio diferență semnificativă. În mod similar, numărul de săptămâni până la prima sau a doua condiție nouă/îmbunătățită nu a fost semnificativ diferit în funcție de tipul de vaccin.

În cele din urmă, am evaluat numărul de comorbidități (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet, hipercolesterolemie etc.) și am constatat un număr median de comorbidități de 4, cu un număr semnificativ mai mare de comorbidități la femei decât la bărbați.

Numărul de comorbidități a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la participanții care au dezvoltat o primă afecțiune nouă sau agravată înainte de 6 săptămâni după vaccinare decât după 6 săptămâni după vaccinare. Am constatat, de asemenea, o corelație negativă mică, dar semnificativă, între numărul de comorbidități și numărul de afecțiuni noi/agravate la participanți, care a fost confirmată cu ajutorul unui model liniar generalizat, cu ajustarea în funcție de sex, vârstă și tipul de vaccin.

Rezultatele testului Covid-19

Dintre cei 112 pacienți incluși în studiu, 33 au fost testați pozitiv la testul Covid-19 PCR sau antigen în timpul perioadei de studiu, 48 au fost negativi și 31 nu au furnizat informația.

Dintre cele 38 de evenimente legate de sănătate la cei 33 de pacienți care au fost testați pozitiv, 26 au avut loc după vaccinare, dar înainte de infecție, în timp ce 12 au avut loc după vaccinare și infecție.

Pacienți care au murit

19 pacienți (10 bărbați, 9 femei) cu o vârstă medie de 78,2 ani au murit în medie la 17,1 săptămâni după ultima injecție.

Cauzele cunoscute ale decesului au fost cancerul (n=9) sau bolile cardiovasculare (n=8). Un pacient a murit din cauza unei fracturi de șold, iar cauza probabilă a decesului unui alt pacient nu este disponibilă. Doar doi dintre cei 19 pacienți care au murit au fost testați pozitiv pentru Covid-19 în luna dinaintea decesului.

Discuție

Autoritățile sanitare presupun că reacțiile adverse asociate cu vaccinarea cu Covid-19 ar apărea la fel de rapid ca în cazul vaccinurilor convenționale.

Rezultatele noastre sugerează că, deși unele EA apar în termen de 6 săptămâni, majoritatea nu apar, demonstrând că această ipoteză este eronată și ar trebui revizuită. Utilizarea actuală a ferestrei de timp înguste de 6 săptămâni, care a fost implementată pentru vaccinurile tradiționale, lasă trei sferturi (76,1%) din potențialele efecte adverse în afara investigației.

Acest lucru justifică necesitatea de a extinde această fereastră de timp astfel încât (i) să cuprindă majoritatea, dacă nu toate evenimentele legate de sănătate care pot fi legate de vaccinare, (ii) să fie concepută în mod specific pentru această nouă generație de vaccinuri și (iii) să permită o investigare amănunțită a relației dintre evenimentele legate de sănătate și vaccinare.

Perioada de observație

Datele noastre au arătat că timpul median până la apariția primei afecțiuni noi/agravate a fost de 11,57 săptămâni de la ultima injecție de vaccin Covid. Această perioadă este de două ori mai lungă decât cea de 6 săptămâni folosită în prezent de Agence de santé publique du Québec, care nu ia în considerare și nu investighează RA raportate după această perioadă.

În special, mai puțin de un sfert (23,9%) dintre afecțiunile noi sau agravate pe care le-am documentat au apărut în decurs de 6 săptămâni și ar putea fi folosite pentru a stabili o posibilă relație, dacă există, cu vaccinurile. Cu actuala perioadă de raportare de 6 săptămâni, reacțiile adverse post-vaccinale ar putea fi subestimate de cel puțin un factor 4, cu condiția ca acestea să fie raportate sistematic autorităților și investigate, ceea ce este foarte puțin probabil din mai multe motive discutate în altă parte (Provost, manuscris prezentat).

Este posibil ca subraportarea generală a reacțiilor adverse să fie mult mai mare, deoarece o evaluare a bazei de date VAERS a arătat anterior că mai puțin de 1 % dintre reacțiile adverse la vaccinuri sunt raportate la Food and Drug Administration (FDA) (Lazarus et al., 2010).

În studiul nostru, timpul median până la prima afecțiune nouă/agravată apărută după 6 săptămâni post-vaccinare a fost de 15 săptămâni, cu un interval de 6-47 săptămâni. În mod similar, timpul până la o a doua afecțiune nouă/agravată a fost de 18 săptămâni, cu un interval cuprins între 8 și 60 de săptămâni. Aceste întârzieri ar justifica, prin urmare, extinderea ferestrei de raportare pentru înregistrarea afecțiunilor noi/agravate ca potențiale EA la cel puțin 15-18 săptămâni, până la maximum 60 de săptămâni, pentru a oferi o imagine mai realistă a vaccinurilor Covid.

Studiul nostru a evaluat, de asemenea, potențialele diferențe între participanții care au dezvoltat o afecțiune nouă sau agravată înainte și după 6 săptămâni post-vaccinare, deoarece aceste informații ar putea influența fereastra de timp în care persoanele cu anumite caracteristici sunt urmărite pentru a înregistra potențialele EA. Nu am constatat nicio diferență în ceea ce privește vârsta și sexul participanților care au dezvoltat afecțiuni noi sau care s-au agravat înainte sau după 6 săptămâni de la vaccinare.

Cu toate acestea, am constatat un număr semnificativ mai mare de afecțiuni noi/înrăutățiri care au apărut înainte de 6 săptămâni, la participanții care au primit a patra doză și la participanții cu un număr mai mare de comorbidități.

Dacă această observație este reprodusă în cohorte mai mari de participanți vaccinați, ea ar putea fi utilizată pentru a optimiza perioada de urmărire pentru cei cu mai puține comorbidități.

Majoritatea participanților, bărbați sau femei, care au primit orice număr de doze de orice tip de vaccin, au avut o singură afecțiune nouă sau agravată.

Este interesant faptul că a existat o corelație mică, dar semnificativă, între numărul de afecțiuni noi/agravate și numărul de comorbidități. Acest lucru sugerează că pacienții cu un număr mai mare de comorbidități, care sunt considerați ca având un risc mai mare de complicații legate de Covid-19, sunt, de asemenea, mai susceptibili de a prezenta EA post-vaccinale.

Relația de cauzalitate a evenimentelor adverse post-vaccinale

Evaluarea relației de cauzalitate (sau a lipsei acesteia) dintre vaccinurile Covid și apariția unor afecțiuni noi sau agravate necesită investigații ample, al căror succes depinde direct de cantitatea și calitatea datelor. Prin urmare, trebuie să se colecteze cât mai multe informații pe o perioadă cât mai lungă de timp, să fie raportate autorităților, procesate, clasificate, sortate și analizate cu atenție până când se va stabili profilul de siguranță al acestei noi generații de vaccinuri. Acest lucru este deosebit de important în cazul medicamentelor, inclusiv al vaccinurilor, care modulează sistemele imunitare adaptative. Acest lucru se datorează faptului că, spre deosebire de multe medicamente cu o relație clasică de doză/expunere/toxicitate, medicamentele care modulează sistemul imunitar pot declanșa procese de boală care evoluează independent de expunere și pot fi dezvăluite mai târziu, de exemplu, în urma unei "a doua lovituri" (întâlnirea cu un antigen similar) (Kostoff et al., 2020). În cazul în care se constată că acestea sunt similare cu vaccinurile tradiționale, perioada de observație va fi considerată adecvată. În caz contrar, ar trebui să se considere că mecanismul (mecanismele) de bază implicat(e) poate (pot) fi diferit(e) de cele ale vaccinurilor tradiționale, iar perioada de observație ar trebui ajustată/prelungită în consecință. Acest lucru este esențial, deoarece debutul, natura, severitatea și persistența simptomelor influențează direct evaluarea raportului risc-beneficiu al injecțiilor, ca să nu mai vorbim de efectele secundare pe termen lung, necunoscute în această ecuație, care vor trebui monitorizate și luate în considerare. Această influență poate fi de așa natură încât, pentru o populație la care vaccinarea are doar beneficii limitate (de exemplu, copiii sănătoși) (Banoun, 2022), riscurile recunoscute pot înclina balanța împotriva vaccinării, ceea ce poate fi datorat și unor motive etice (Kraaijeveld et al., 2022). Dacă riscurile sunt de așa natură încât raportul risc/beneficiu devine nefavorabil vaccinării persoanelor tinere sau sănătoase, atunci campaniile de vaccinare țintite ar fi mai potrivite. Dacă riscurile se dovedesc a fi și mai mari, atunci aplicarea tehnologiei ARNm ca platformă de vaccinare ar trebui reconsiderată.

Variația de la un lot la altul a vaccinurilor

Nu am încercat să analizăm asocierea dintre anumite loturi de vaccin și numărul și/sau tipul de afecțiuni noi/agravate din cauza numărului mic de pacienți pe lot de vaccin din eșantionul nostru, ceea ce împiedică o analiză statistică validă.

Cu toate acestea, au fost raportate anterior variații de la un lot la altul de vaccin Covid, ceea ce sugerează că unele loturi pot fi mai problematice decât altele.

Unele loturi sunt asociate cu mai multe evenimente de sănătate, în timp ce altele nu.

Unele dintre discrepanțele dintre loturile de vaccinuri se pot datora producției accelerate de către furnizori diferiți, precum și duratei și condițiilor de depozitare a acestora, ceea ce duce la diferite probleme de calitate și control.

O parte a problemei poate fi reprezentată de variațiile în integritatea ARNm de la un lot la altul (Gutschi, 2022). Agențiile de reglementare (FDA, Health Canada și EMA) și-au exprimat îngrijorări puternice cu privire la cantitățile surprinzător de scăzute de ARNm intact în loturile de vaccin dezvoltate pentru producția comercială, dar niciun prag - în ceea ce privește procentul de integritate a ARNm pe care îl consideră acceptabil pentru vaccinurile COVID-19 - nu a fost specificat de Pfizer, Moderna și CureVac, precum și de mai multe agenții de reglementare (Tinari, 2021). În mod clar, molecula completă și intactă de ARNm este esențială pentru eficacitatea sa ca vaccin, deoarece chiar și o degradare minoră în orice punct al șirului de ARNm poate încetini sau opri în mod grav traducerea corectă a acelui șir și, prin urmare, poate duce la exprimarea incompletă a antigenului codificat (Crommelin et al., 2021).

Prin urmare, se poate presupune că lipsa de eficacitate sau efectele adverse crescute asociate cu anumite loturi de vaccinuri pot fi legate de degradarea ARNm sau, respectiv, de prezența fragmentelor de ARNm, dintre care unele pot codifica forme trunchiate ale antigenului cu bioactivitate și proprietăți diferite.

În acest sens, detectarea peptidelor mutante Spike S1 la pacienții cu simptome de tip Covid long-like la mai mult de 4 săptămâni după vaccinare (Patterson et al., 2022) ridică, de asemenea, îngrijorări cu privire la autenticitatea secvenței ARNm a vaccinului și la fidelitatea traducerii sale în proteine Spike.

Evenimente adverse post-vaccinare

În Canada, la 28 octombrie 2022 (cu date până la 14 octombrie 2022 inclusiv), au existat în total 51 714 raportări de RA (sau 57 de raportări la 100 000 de doze administrate), dintre care 10 501 (20,3%) au fost considerate grave (sau 11,6 raportări la 100 000 de doze administrate).

Un total de 382 de cazuri de deces au fost raportate după vaccinare.

Prevalența reacțiilor adverse post-vaccinare la femei a fost de 77,1 rapoarte la 100 000 de doze administrate, comparativ cu 31,1 la 100 000 de doze administrate la bărbați.

Rata combinată de reacții adverse a fost de 108,2 raportări la 100.000 de doze administrate, sau 1 raportare la 1.000 de doze și 1 raportare gravă la 5.000 de doze, ceea ce este considerabil.

Această rată de reacții adverse post-vaccinare poate fi în mare măsură subestimată deoarece - așa cum sugerează rezultatele prezentului studiu - majoritatea reacțiilor adverse pot apărea după intervalul de timp limitat de 6 săptămâni în care apariția unei afecțiuni noi/agravate este în prezent analizată de autorități. La factorul timp putem adăuga, de asemenea, lipsa de conștientizare a pacienților, posibilitatea de automedicație pentru afecțiuni noi/avansate și lipsa de raportare din partea medicilor, așa cum s-a discutat în altă parte (Provost, manuscris prezentat). Prin urmare, rata reală a RA, fie că este gravă sau nu, poate atinge un nivel care nu poate fi ignorat, mai ales că RA pe termen lung rămân necunoscute.

Boala cardiovasculară a fost cea mai frecventă afecțiune medicală care a apărut sau s-a agravat la participanții la studiul nostru. În Canada, complicațiile cardiace, cum ar fi miocardita/pericardită, au reprezentat 1,53 de rapoarte de RA de interes special (RA) la 100.000 de injecții, iar complicațiile sistemului circulator au reprezentat 1,65 la 100.000 de injecții. Împreună, complicațiile cardiace/circulatorii (cardiovasculare) au reprezentat jumătate din cele 6,26 raportări la 100.000 de injecții pentru toate categoriile de RA de interes special. Această proporție este foarte asemănătoare cu cea observată în studiul nostru, în ciuda numărului relativ mic de pacienți. Similitudinea dintre aceste două proporții susține atribuirea cauzalității reacțiilor adverse observate la vaccin, indiferent de perioada de timp scursă de la vaccinare. Această proporție relativ ridicată de complicații cardiovasculare ar putea fi legată de drenajul componentelor vaccinului de la locul de injectare în fluxul sanguin și de contactul acestora cu sistemul vascular. Ar trebui efectuate investigații suplimentare, cum ar fi testele de sânge (de exemplu, nivelurile de troponină), analize histologice și imunohistochimice ale biopsiilor de țesut și autopsii, pentru a confirma sau infirma orice legătură de cauzalitate cu vaccinarea Covid (Maiese et al., 2022). O analiză a Sistemului de raportare a evenimentelor adverse la vaccinuri (VAERS) din SUA și a Bazei de date europene privind reacțiile adverse suspectate la medicamente (EudraVigilance) a constatat un risc de 154 de ori mai mare de reacții adverse cardiovasculare pentru vaccinurile COVID-19 decât pentru vaccinurile antigripale pentru un număr echivalent de persoane vaccinate (Montano, 2022).

În Franța, în 2021, diferența dintre ratele de miocardită cu 2019 și 2020 coincide cu campania de vaccinare la persoanele tinere (Boudemaghe et al., 2022). Într-un studiu retrospectiv israelian bazat pe o cohortă de 196.992 de adulți, nu s-a observat nicio creștere a incidenței pericarditei sau miocarditei după infecția cu COVID-19 (Tuvali et al., 2022). Într-o cohortă de 23 de milioane de persoane, la bărbații cu vârsta de peste 12 ani, incidența miocarditei/pericarditei la persoanele nevaccinate a fost de 0,261/100.000 de persoane și a variat în funcție de programul de vaccinare: între 0,322/100.000 de persoane (1 doză de Moderna) și 2,402/100.000 de persoane (1 doză de Pfizer urmată de o doză de Moderna) (Karlstad et al., 2022). O prevalență similară sau mai mare a miocarditei/pericarditei post-vaccinale a fost raportată în alte părți: În 2021, CDC a raportat o rată de 3,23/100.000 de injecții pentru persoanele cu vârste cuprinse între 18 și 39 de ani în cadrul Vaccine Safe Datalink (Klein, 2021), iar un studiu israelian a raportat o rată de 3,83/100.000 de bărbați de toate vârstele după a doua doză (Mevorach et al, 2021), în timp ce date recente de sănătate publică din Ontario, Canada, au raportat o rată de 13 la 100.000 de injecții, toate vârstele (Buchan et al. , 2022).

Cu toate acestea, incidența reală a leziunilor miocardice post-vaccinare poate fi de până la 2,8% (estimată prin creșterea troponinei), care este de 800 de ori mai mare decât miocardita raportată în studiile retrospective.

Fereastra de protecție a vaccinului

Am observat că un pacient a fost testat pozitiv pentru Covid-19 și a fost spitalizat la zece zile după ce a primit a patra doză de vaccin Pfizer-BioNTech. Acest caz este în concordanță cu ipoteza unei protecții reduse împotriva bolii în primele 14 zile de la injectare și subliniază necesitatea unui grup separat de pacienți (0-14 zile post-vaccinare) care să fie utilizat în analizele comparative cu alte grupuri de pacienți nevaccinați și vaccinați. Facilitarea dependentă de anticorpi (ADE) poate fi implicată în facilitarea sau înrăutățirea infecției Covid-19 care apare în zilele care urmează vaccinării (Shimizu et al., 2022; Sridhar et al., 2022).

Limitări

Creșterea de două ori a timpului de apariție a reacțiilor adverse (11,57 săptămâni în loc de 6 săptămâni) face mai dificilă stabilirea unei legături de cauzalitate cu injecțiile cu Covid-19. Această problemă poate fi eludată prin creșterea numărului de pacienți vaccinați și prin includerea unui grup de control format din pacienți nevaccinați într-un studiu retrospectiv mai amplu, care să acopere, de asemenea, o perioadă similară înainte de Covid-19 și/sau înainte de vaccinare, pentru a corecta modificările care ar fi putut apărea în absența vaccinării.

În studiul nostru au fost incluși doar pacienții cu EA simptomatice sau evenimente majore de sănătate care au dus la modificarea rețetelor lor. Alți pacienți cu modificări minore, pe care le-au tratat ei înșiși sau care nu au necesitat modificări ale medicației sau ale fișelor de medicație, nu au putut fi identificați și nu au fost incluși în acest studiu, contribuind astfel la raportarea insuficientă a EA.

În primăvara anului 2022, testarea PCR a devenit restricționată pentru lucrătorii din domeniul sănătății, iar pacienții au trebuit să fie înregistrați la Régie de l'assurance-maladie du Québec pentru a obține un kit de detectare a antigenului Covid-19. Prin urmare, nu putem exclude posibilitatea ca unii dintre pacienții noștri să fi avut Covid-19 fără să fi fost testați pozitiv sau fără să știe acest lucru (asimptomatici).

Concluzie

Principala concluzie a studiului nostru este că majoritatea evenimentelor legate de sănătate, înregistrate ca modificări în fișele de medicație ale pacienților, au avut loc după perioada de observație de 6 săptămâni, care este utilizată în prezent de Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), ceea ce necesită o prelungire a acestei perioade și o revizuire a liniilor directoare stabilite pentru raportarea și analizarea evenimentelor adverse post-vaccinare.

Asocierea dintre vaccinarea cu Covid și apariția ulterioară a reacțiilor adverse nu implică în mod necesar cauzalitate. Cu toate acestea, afecțiunile noi sau agravate pe care le-am observat la pacienții vaccinați într-o farmacie din Quebec, timpul după care au apărut și apariția lor mai rapidă în asociere cu numărul de doze primite și numărul de comorbidități ridică probleme de sănătate publică suficient de serioase și importante pentru a justifica investigații de colaborare mai ample, mai extinse și mai amănunțite de către grupuri independente de farmaciști și cercetători. Ar trebui inițiate oportunități independente de finanțare a cercetării pentru a promova studii retrospective bine controlate pentru a caracteriza natura, apariția și gravitatea evenimentelor adverse asociate cu această nouă generație de vaccinuri și, sperăm, pentru a determina orice posibile legături de cauzalitate, dacă există, înainte ca utilizarea lor să fie extinsă în continuare pentru a combate variantele COVID-19 și alte boli infecțioase.